Utrata normalnego allelu NF1 ze szpiku kostnego dzieci z neurofibromatozą typu 1 i złośliwymi zaburzeniami mielobożności typu 1 ad 6

Te obserwacje sugerują, że aktywność neurofibrominy nie jest wymagana do kontrolowania proliferacji komórek szpikowych poza wczesnym dzieciństwem. Jest możliwe, że krytyczną, ograniczającą wzrost aktywność neurofibrominy można przezwyciężyć przez dojrzewanie do bardziej zróżnicowanego dorosłego typu szpikowego progenitora, przez progresywny wzrost aktywności białka aktywującego gpazę p120 lub innych pokrewnych białek lub przez rozwój. zmiany w sygnałach zewnątrzkomórkowych, które stymulują lub hamują wzrost. Dramatyczny i zwykle przejściowy MPS obserwowany u niektórych niemowląt z zespołem Downa dostarcza dowodów klinicznych, że równowaga między proliferacją a różnicowaniem komórek krwiotwórczych jest niska na wczesnym etapie życia42. Charakterystyka roli neurofibrominy w hematopoezy płodu i noworodka powinna dostarczyć informacji na temat sposobu, w jaki proces ten jest regulowany w sposób rozwojowy. Częstość występowania preleukemii jest znacznie mniejsza u dzieci z NF-1 niż ryzyko raka u pacjentów, którzy przenoszą mutacje linii płciowej, które predysponują je do rozwoju guza Wilmsa i retinoblastoma10. Możliwe, że utrata normalnego allelu NF1 jest konieczna, ale niewystarczająca do transformacji białaczki u dzieci z NF-1. Obecność nierodzimych nieprawidłowości cytogenetycznych, takich jak monosomia 7 w szpiku kostnym niektórych dzieci z NF-1 i MPS, dostarcza dowodów na to, że białaczka jest procesem wieloetapowym. Ponadto dane epidemiologiczne wskazują na mechanizmy epigenetyczne w patogenezie tych zaburzeń. Dzieciństwo MPS pokazuje silną męską przewagę, szczególnie w pierwszym roku życia. Zaobserwowaliśmy utratę heterozygotyczności w NF1 u jedynej dziewczyny z naszej serii. To odkrycie sugeruje, że mechanizm, w którym mutacje NF1 linii zarodkowej predysponują dzieci do białaczki, jest taki sam u chłopców i dziewcząt, chociaż ryzyko jest znacznie większe u chłopców. Nasze odkrycie, że zmutowane matczyne lub ojcowskie allele NF-1 zostały zatrzymane w szpiku kostnym u dzieci z rodzinną NF-1, dostarcza dowodów, że NF1 nie znajduje się w komórkach hematopoetycznych.
Mutacje NF1 w linii komórkowej są związane z różnymi nowotworami złośliwymi pochodzenia grzebienia nerwowego. Ta obserwacja i dane biochemiczne z badań hodowanych linii komórkowych pochodzących z komórek nowotworowych sugerują, że neurofibromina jest głównym regulatorem białek Ras w tych tkankach. Nasze dane sugerują, że neurofibromina odgrywa istotną rolę w kontrolowaniu wzrostu komórek mieloidalnych i sugeruje, że nadaktywne białka Ras przyczyniają się do nieprawidłowej proliferacji komórkowej obserwowanej w dzieciństwie MPS.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Częściowo wspierane przez National Neurofibromatosis Foundation i Children s Cancer Research Fund, przez US Navy Clinical Investigation Center Program (protokoły 90-48-2807 i 90-018), przez American Cancer Society Junior Faculty Research Award (JFRA- 471, dr Shannon) oraz grant National Cancer Institute dla Children s Cancer Group. Opinie i twierdzenia wyrażone w tej pracy są opiniami autorów i niekoniecznie odzwierciedlają poglądy Children s Cancer Research Fund lub Department of the Navy.
Jesteśmy wdzięczni dr YW Kan za bieżące porady i wsparcie; Drs. Irwin Bernstein i Franklin Smith, którzy kierują Laboratorium referencyjnym ostrej białaczki szpiku u dzieci; Drs. Beverly J. Lange i Greg Thomas za zachęty i próbki od pacjentów; dr Robertowi Weissowi za sekwencje starterów dla EVI-20; dr Rayowi Whiteowi za sekwencje starterów dla UT172; do Susan Tarle, Dr. Francisa Collinsa i Dr. Lone Andersena dla sekwencji starterów oligonukleotydowych i ich prezentu dla sond AE25 i EVI-2B; Drs. Gideon Bollag, Simon Cook i Marc Hansen za pomocne rozmowy; Drs. Sarah Chaffee, LC Chan, Peter Emanuel, Steve Feig, Carolyn Felix, Jack Kelleher, Margaret Masterson, Jack Priest, Narayan Shah, Eric Sievers, Peter Steinherz, Brian Wickland i Jan Watterson za dostarczenie próbek od pacjentów; i rodzinom, które uczestniczyły.
Author Affiliations
Z Departamentu Pediatrii, University of California, San Francisco (KMS, DP, KO); Departament Patologii, University of Texas Health Science Center, San Antonio (PO); Onyx Pharmaceuticals, Richmond, CA (GAM, FM); oraz Oddział Onkologii Dziecięcej, Dziecięce Narodowe Centrum Medyczne, Waszyngton, DC (PD).
Prośba o przedruk do Dr. Shannona z Departamentu Pediatrii Uniwersytetu Kalifornijskiego, Rm. U-432, San Francisco, CA 94143-0724.
[podobne: tania apteka internetowa, list pożegnalny samobójcy, papkowaty stolec ]