Onkogeny i rak

Rak jest spowodowany przez zmiany w onkogenach, genach supresorowych nowotworów i genach mikroRNA. Zmiany te są zwykle zdarzeniami somatycznymi, chociaż mutacje linii zarodkowych mogą predysponować osobę do dziedzicznego lub rodzinnego raka. Pojedyncza zmiana genetyczna rzadko wystarcza do rozwoju nowotworu złośliwego. Większość dowodów wskazuje na wieloetapowy proces sekwencyjnych zmian w kilku, często wielu, onkogenach, genach supresorowych nowotworów lub genach mikroRNA w komórkach rakowych. Guzy często posiadają cytogenetycznie różne klony, które powstają z początkowo transformowanych komórek poprzez wtórne lub trzeciorzędowe zmiany genetyczne. Ta niejednorodność przyczynia się do różnic w zachowaniu klinicznym i odpowiedziach na leczenie nowotworów tego samego typu diagnostycznego. Oprócz początkowego klonu i subklonów nowotwory mogą także zawierać progenitorowe komórki rakowe, z których wszystkie stanowią spektrum komórek o różnych zmianach genetycznych i stanach różnicowania. Populacje te mogą różnić się wrażliwością na chemioterapię, radioterapię i inne metody leczenia, utrudniając postępowanie kliniczne. Z tych powodów początkowe etapy rozwoju raka mają duże znaczenie kliniczne i są priorytetem w rozwoju racjonalnego leczenia raka.
Przykładem tej koncepcji jest przewlekła białaczka szpikowa, która jest inicjowana przez wzajemną translokację chromosomów t (9; 22), która łączy protoonkogen ABL z genem BCR.1,2 Gen fuzyjny koduje onkogenne białko fuzyjne ABL aktywność kinazy tyrozynowej. Wszystkie komórki białaczkowe niosą tę zmianę chromosomową, dlatego hamowanie nadmiernej aktywności kinazy tyrozynowej białka fuzyjnego przez imatynib indukuje całkowitą remisję u większości pacjentów. gdy dochodzi do nawrotu, komórki białaczkowe zwykle zawierają mutacje w ABL, które czynią je odpornymi na lek
Dowody na somatyczną zmianę genetyczną
Pierwsze dowody na to, że rak powstaje w wyniku somatycznych zmian genetycznych, pochodzą z badań nad chłoniakiem Burkitta, w którym jedno z trzech różnych translokacji zestawia onkogeny, MYC, na chromosomie 8q24 z jednym z loci dla genów immunoglobulin. Chromosomy 14q, 22q i 2p – partnerzy translokacji – każdy przenosi elementy wzmacniające w loci immunoglobulin, tym samym aktywując zestawiony onkogenu MYC (patrz Fig. w Dodatku Aneks, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu na www.nejm. org) .6-11 Ponieważ każdy złośliwy limfocyt przenosi translokację MYC, deregulacja onkogenu MYC jest prawdopodobnie incydentem inicjującym.
Po drugie, doświadczenia z transfekcją wykazały, że mysie fibroblasty, po transfekcji in vitro DNA z ludzkich komórek nowotworowych, nabywają niektóre właściwości komórek złośliwych (tj. Transformację). Aktywność transformacyjną DNA prześledzono do ludzkiego homologa retrowirusowego onkogenu RAS. Ten onkogen nosi mutacje, które aktywują właściwości transformujące białko onkogenne RAS.12,13
Po trzecie, klonowanie i charakterystyka chromosomowych punktów przerwania, które są charakterystyczne dla chłoniaków grudkowych i niektórych rozlanych dużych chłoniaków z limfocytów B14, pokazały zestawienie onkogenu BCL2 z elementami wzmacniającymi w locus łańcucha ciężkiego immunoglobuliny, powodując deregulację BCL2 14, 15 (patrz ryc
[patrz też: medyk rzeszów medycyna pracy, opinia do poradni psychologiczno pedagogicznej przedszkole chomikuj, wojewódzki ośrodek medycyny pracy ]