Onkogeny i rak ad 6

W przypadku nowotworów krwiotwórczych i guzów litych, translokacje i inwersje zwiększają lub deregulują transkrypcję onkogenu. W raku gruczołu krokowego dochodzi do fuzji genów między genem, który przenosi promotor bardzo aktywny w komórkach docelowych, a innym, który przenosi aktywność onkogenną (np. ERG1) .24 W rakach komórek B i T, najczęstszy mechanizm Aktywacja przez translokację przypomina deregulację MYC, podczas gdy w raku szpikowym i mięsakach tkanek miękkich fuzja genów jest bardziej powszechna (patrz Tabela 2 w Dodatku Uzupełniającym). Mutacje
Kiedy onkogen jest aktywowany przez mutację, struktura kodowanego białka zmienia się w sposób, który zwiększa jego aktywność transformacji. Wiele typów mutacji występuje w onkogenach.43 Przykładami są onkogeny RAS (KRAS, HRAS i NRAS), które kodują białka o aktywności wiążącej guanozynę z nukleotydem i swoistą aktywność trifosfatazy guanozynowej. Po zmutowaniu w kodonie 12, 13 lub 61, geny RAS kodują białko, które pozostaje w stanie aktywnym i w sposób ciągły transdukuje sygnały przez połączenie kinaz tyrozynowych z dalszymi kanałami serynowymi i treoninowymi. Te nieustanne sygnały indukują ciągły wzrost komórek. Mutacja onkogenów w rodzinie RAS wiązała się z narażeniem na działanie czynników rakotwórczych dla środowiska. Mutacje KRAS występują powszechnie w raku płuca, okrężnicy i trzustki43, podczas gdy mutacje NRAS występują głównie w ostrej białaczce szpikowej i zespole mielodysplastycznym.44
Aktywujące mutacje punktowe genu BRAF występują u 59% czerniaków, 18% raków jelita grubego, 14% raków wątrobowokomórkowych i 11% glejaków.45 Większość mutacji BRAF zmienia resztę waliny w pozycji 599 na kwas glutaminowy (V599E ). Ta zmiana zachodzi w obrębie domeny kinazy białka BRAF, dając konstytutywnie aktywne białko, które w niekontrolowany sposób stymuluje kaskadę kinaz MAP, tym samym deregulując geny zaangażowane w proliferację, różnicowanie i przeżycie komórki.45,46 W czerniaku, mutacje BRAF mogą poprzedzać nowotwór transformacja; kilka rodzajów mutacji BRAF nosi BRAF.
Amplifikacja genów
Przykładem amplifikacji genu, który zwykle pojawia się podczas progresji nowotworu, jest amplifikacja genu reduktazy dihydrofolianowej (DHFR) w ostrej białaczce limfoblastycznej opornej na metotreksat.47 Amplifikacji DHFR towarzyszą zmiany cytogenetyczne, które odzwierciedlają amplifikację onkogenów. Zamplifikowany segment DNA zwykle obejmuje kilkaset kilopaz i może zawierać wiele genów. Członkowie czterech różnych rodzin onkogenu są często amplifikowani: MYC, cyklina D1 (lub CCND1), EGFR i RAS. MYC jest amplifikowany w drobnokomórkowym raku płuca, raku piersi, raku przełyku, raku szyjki macicy, raku jajnika i raku głowy i szyi, podczas gdy amplifikacja NMYC koreluje z zaawansowanym stadium nowotworu50. Translokacja t (11; 14) przeciwstawia CCND1 oraz elementy wzmacniające immunoglobulinę i jest charakterystyczne dla chłoniaka z komórek płaszcza 14. Wzmocnienie CCND1 występuje również w raku sutka, przełyku, wątrobowokomórkowym oraz raku głowy i szyi. EGFR (ERBB1) jest amplifikowany w glejaku i raku głowy i szyi. Amplifikacja ERBB2 (zwana także HER2 / neu) w raku sutka koreluje ze złym rokowaniem.51 Przeciwciało monoklonalne przeciw produktowi tego onkogenu (trastuzumab) jest skuteczne w raku piersi z nadekspresją HER2 / neu
[patrz też: onkogeny, kaktusy allegro, opinia do poradni psychologiczno pedagogicznej przedszkole chomikuj ]