Onkogeny i rak ad 5

Autofosforylowanie wzmacnia aktywność kinazy receptora lub promuje oddziaływanie receptora z domenami białek cytoplazmatycznych (np. Domena 2 homologii SRC), które są efektorami i regulatorami sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.36 U ludzi istnieje około 120 domen homologii 2 SRC w 100 różnych białkach, które pośredniczą w odpowiedzi na sygnały inicjowane przez fosforylowane tyrozyny. Niektóre z tych białek dzielą domeny z aktywnością enzymatyczną, podczas gdy inne wiążą się z aktywowanymi receptorami dla dalszych celów. Wiele onkogenów koduje elementy szlaków transdukcji sygnału. Dzielą się na dwie główne grupy: niereceptorowe kinazy białkowe i białka wiążące guanozynę z trifosforanem.37,38 Kinazy białkowe niereceptorowe są dwojakiego rodzaju: kinazy tyrozynowe (np. ABL, LCK i SRC) oraz kinazy serynowej i treoninowej (np. AKT, RAF1, MOS i PIM1). Białka biorące udział w transdukcji sygnału stają się rakotwórcze, jeśli posiadają mutacje aktywujące. Ważnym przykładem jest PI3K i niektóre z jego dalszych celów, takich jak AKT i SGK, które są krytyczne dla sygnalizacji kinazy tyrozynowej i mogą być zmutowane w komórkach rakowych.
Regulatory apoptozy
Gen BCL2, który bierze udział w inicjacji prawie wszystkich chłoniaków grudkowych i niektórych rozproszonych dużych chłoniaków z limfocytów B (patrz Fig. 2 w Dodatku Uzupełniającym), 14,15 koduje białko cytoplazmatyczne 39, 40, które lokalizuje się w mitochondriach i zwiększa komórkę. przeżycie poprzez hamowanie apoptozy.41 BCL2 jest również ważny w przewlekłej białaczce limfatycznej i raku płuc. Członkowie rodziny BCL2 BCL-XL i BCL2 hamują apoptozę i są regulowani w górę w wielu nowotworach.
Ryc. 4. Ryc. 4. Dwie główne ścieżki zaprogramowanej śmierci komórki lub apoptozy. Efektami śmierci komórkowej są dolne kaspazy, enzymy proteolityczne aktywowane przez kaspazy 8 i 9, które są zdolne do usuwania wielu białek komórkowych powodujących śmierć komórki. FADD oznacza domenę śmierci związaną z Fasem.
Dwa główne szlaki prowadzą do apoptozy: szlaku stresu i szlaku śmierci-receptora (ryc. 4). Droga naprężeń jest wyzwalana przez białka, które zawierają domenę homologii 3 BCL2; ta domena inaktywuje BCL2 i BCL-XL (które normalnie hamują apoptozę) iw ten sposób aktywuje kaspazy, które indukują apoptozę (Figura 4). Leki, które naśladują domenę 3 homologii BCL2 i mogą wiązać się z BCL-XL lub BCL2 (peptydy lub małe cząsteczki organiczne, które wiążą się w rowku tych białek) są w fazie rozwoju. Takie podejście przyciągnęło wiele uwagi, ponieważ wiele nowotworów nadeksprymuje BCL2 lub pokrewne białka. Szlak śmierci-receptora jest aktywowany przez wiązanie ligandu Fas, TRAIL i czynnika martwicy nowotworu ., z odpowiednimi (śmiercionośnymi) receptorami na powierzchni komórki. Aktywacja receptorów śmierci aktywuje kaspazy, które powodują śmierć komórki (Figura 4).
Aktywacja onkogenu
Aktywacja onkogenów poprzez rearanżacje chromosomów, mutacje i amplifikację genu nadaje przewagę wzrostu lub zwiększa przeżycie komórek niosących takie zmiany. Wszystkie trzy mechanizmy powodują albo zmianę w strukturze onkogenu, albo wzrost lub deregulację jego ekspresji.42
Chromosomalne przegrupowania
Inwersje i translokacje chromosomów to powszechne nieprawidłowości cytogenetyczne w komórkach nowotworowych
[więcej w: vitamarin, urazy klatki piersiowej, forum biolog medycyna ]